Մխիթար (իսկական անունը՝ Մանուկ) Սեբաստացին սովորել է Սեբաստիայի Սբ Նշան, ապա՝ Էջմիածնի, Սևանի, Կարինի վանքերում։ 1693 թ-ին մեկնել է Բերիա (այժմ՝ Հալեպ), որտեղ ծանոթացել է կաթոլիկ միսիոներների հետ։ 1696 թ-ին ձեռնադրվել է կուսակրոն քահանա, 1699 թ-ին՝ վարդապետ։ 1701 թ-ին Կոստանդնուպոլսում հիմնադրել է միաբանություն։ 1705 թ-ին Հռոմի իշխանություններից ձեռք բերելով վանք հիմնելու համաձայնություն՝ 1706 թ-ին Վենետիկին ենթակա Հունաստանի Մեթոն բերդաքաղաքում ձեռնամուխ է եղել վանքի կառուցմանը։ 1712 թ-ին Հռոմի պապը Սեբաստացուն շնորհել է աբբահոր կոչում։ Խուսափելով թուրքական հարձակումներից՝ 1715 թ-ին միաբանությունը տեղափոխվել է Վենետիկ։ 1717 թ-ին Վենետիկի Ծերակույտը հրովարտակով Սբ Ղազար կղզին շնորհել է միաբանությանը։ Այստեղ Սեբաստացին կառուցել է եկեղեցի, բացել դպրոց, պատրաստել է միաբան-գործիչներ։ Սբ Ղազարում նա զբաղվել է մատենագիտական աշխատանքով, ղեկավարել իր սաների բանասիրական հետազոտական աշխատանքները, կատարել թարգմանություններ, հրատարակել գրքեր։ Սեբաստացու մահվանից հետո միաբանությունը, ի պատիվ նրա, կոչվել է Մխիթարյան։ Դեռևս կենդանության օրոք նրան մեծարել են Երկրորդ Լուսավորիչ ազգիս, Երկրորդ Մեսրոպ և այլ պատվանուններով։ Մխիթար Սեբաստացին աշխարհաբարի քերականության առաջին դասագրքի՝ «Դուռն քերականության աշխարհաբար լեզվին հայոց»-ի (1727 թ.) հեղինակն է։ Արժեքավոր է նաև նրա «Քերականություն գրաբար լեզվի հայկազյան սեռի» (1730 թ.) երկը, որտեղ քննել է գրաբարի ձևաբանությունը, շարահյուսությունը, սահմանել կանոններ, անդրադարձել ուղղագրության և այլ հարցերի։ Հայագիտական մեծ նվաճում է Սեբաստացու «Բառգիրք հայկազյան լեզվի» (2 հատոր, 1749–69 թթ.) աշխատությունը, որն այսօր էլ ունի բացառիկ արժեք. ընդգրկում է ժամանակի հայերեն ձեռագիր ու տպագիր բառագանձը՝ ավելի քան 100 հզ. բառահոդված։ Ուշագրավ է նաև նրա «Տաղարան» (1727 թ.) ժողովածուն, որի բանաստեղծությունների մի մասը, որպես շարական, Սեբաստացու երաժշտությամբ, երգում են ցայսօր։ Լավագույն ձեռագրերի համեմատությամբ հրատարակել է Աստվածաշունչ (1733–35 թթ.), կազմել է նաև «Ավետյաց երկրի աշխարհացույցը» (1746 թ.)։
